《Nature》：组织透明化三维成像揭示脂肪与中枢系统之间新的通信途径

哺乳动物的脂肪组织是受到神经支配的，这种神经支配主要是通过表达酪氨酸羟化酶(TH)、分泌去甲肾上腺素的交感神经来维持的，这些交感神经纤维作用于β-肾上腺素能受体，并在调节棕色和米色脂肪的产热和脂质代谢中发挥着众所周知的作用。之前普遍认为脂肪组织主动将与压力、新陈代谢相关的信号传递给大脑，而大脑是被动等待的角色，但是最近斯克里普斯研究所叶立教授的研究表明大脑可通过感觉神经元主动获取脂肪组织中的信息。

研究表明，脂肪与中枢神经系统之间的交流，一方面是通过脂肪组织分泌的激素经由循环系统传递至大脑，另一方面是通过背根神经节（DRG）躯体感觉神经元直接支配白色脂肪组织。研究者们之前已经了解到神经元可延伸至脂肪组织中，但推测这些神经元属于交感神经系统，负责体内“或战或跑”的反应，调控机体在遭遇压力或进行运动时切换至燃烧脂肪的通路。传统的神经追踪研究中，病毒或者染料被注射到脂肪组织中，之后逆行运输到背根神经节体细胞，然后进行组织学评估，但是目前的研究手段难以确定这些神经元的类型与功能，因为脂肪组织内的神经元难以观察或被刺激。

在同年三月份，作者发表了新型组织透明化技术HYBRiD（hydrogel-based reinforcement of three-dimensional imaging solvent-cleared organs）相关文章。该透明化技术克服了可视化的难题，可专门用于大组织整体荧光成像。该系统可将小鼠组织透明化，让研究者能更好地追踪神经元延伸入脂肪组织的通路。叶立教授团队利用这项技术发现，接近半数的神经元没有与交感神经系统相连，而是与背根神经节连接，该脑区是所有感觉神经元的源头。

图1脂肪组织受背根神经节支配

此外，为了更好的探究这些神经元在脂肪组织中的作用，研究者还采用了第二种新技术——ROOT（retrograde vector optimized for organ tracing），研究者可以使用目标病毒选择性地摧毁脂肪组织中感觉神经元小亚群，有助于显著降低非目标的表达，能更好地改善从脂肪组织到背根神经节的逆行效率。总之，这些3D成像和逆行标记数据表明，胸腰椎DRGs中的不同神经元会投射到脂肪组织。

图2 iWAT DRG可以被特异性标记

研究者发现感觉神经元与交感神经元作用相反，感觉神经元好比“刹车”，交感神经元好比“油门”，交感神经元开启脂肪燃烧的过程，而感觉神经元会关闭这些过程。叶立教授团队指出未来可以将ROOT技术与单细胞转录组测序结合，进一步确定支配脂肪组织的神经元，有助于解释神经元究竟向脂肪组织传递了什么信息。

总之，脂肪-中枢对话对于内稳态的维持十分重要，但介导此过程的外周神经系统尚未可知。传统观点认为，脂肪信号通过缓慢、扩散的循环激素传递到大脑。本篇文章结合DRG注射、组织透明化、外周神经逆行示踪、RNA测序等多种方法发现DRG支配iWAT并调控其基因转录水平，进而影响产热效应，此调控过程依赖于交感神经。这些发现填补了中枢神经系统如何监测和协调脂肪功能的重要空白，突出了一个未被重视的脑-体交流分支的重要性。