《Nature》：在体电生理、三维透明成像技术联用揭示人类海马区域神经网络调控食欲

人的食欲与感觉、内感受以及激素信号通路密切相关，当该信号通路失调时就有可能导致暴饮暴食和肥胖。之前的动物研究表明，海马中特定的神经元亚群会对食物信息做出反应，并编码食物位置记忆。此外，来自外侧下丘脑(LH)的投射在食物刺激海马中起着核心作用，该环路的紊乱会导致饮食行为失调。其中LH区域释放的黑色素浓缩激素(MCH)是一种与肥胖状态相关的产氧神经肽，其含量与肥胖成正相关。

尽管在动物中已证实上述发现，但人类中LH和海马相互作用的潜在机制及其与食欲的相关性尚未得到阐明。对此，宾夕法尼亚大学的医学博士Casey H. Halpern及其研究团队在《Nature》上发表研究发现通过颅内电生理学、皮质诱发电位和脑组织透明化 3D 成像等技术阐明了人类海马区域中有与饮食相关的促食欲的神经网络。

首先，研究人员利用来自人类连接组项目（HCP）的数据，使用神经束造影来识别外侧下丘脑(LH)和dlHPC之间的相互关系。他们发现，LH主要连接于dlHPC子区域集中。此外，作者还深入研究了dlHPC在处理美食味道方面的功能，特别是相对于中性食物，甜味脂肪类食物对LH-海马连接的影响。接下来，作者使用颅内电极来检测人类在甜味脂肪类食物刺激下的海马局部场电位活动。研究结果表明，dlHPC光谱动态有效的区分了甜脂肪类食物和中性类食物，该脑区参与处理并区分不同的味觉信号。其中海马背外侧(dlHPC)的低频功率簇与学习线索-美味关联有关，并对不同食物相关的食欲加工具有特异性。

由于神经束造影只能提供有关相互连接的间接信息，不能证明两个脑区直接的神经元投射，因此作者进行了直接电刺激试验。来评估是否有诱发电位(电压偏转)进而探究这两个大脑区域之间的神经投射。作者证明了外侧下丘脑(LH)和对甜味脂肪类食物有反应的背侧海马(dlHPC)之间潜在的直接神经相互作用。作者对电刺激实验记录数据的分析显示，在两个实验方向系统下进行不同的刺激，下丘脑外侧(LH)和海马背侧(dlHPC)的记录都有显著的神经反应，反之亦然。上述现象表明了神经投射的存在，并提出了人类大脑中外侧下丘脑(LH)和背外侧海马(dlHPC)之间的双向调控作用。

考虑到黑色素浓缩激素(MCH)在促进食欲中的已知作用，作者试图探究在背外侧海马(dlHPC)亚区存在的黑色素浓缩激素(MCH)阳性神经元投射。作者采用一种免疫标记组织透明化3D成像(iDISCO)的技术，对死后人体脑组织内携带特定肽的轴突投影进行三维可视化。该技术能够对组织内携带特定肽的轴突投影进行3D免疫染色和可视化，而传统技术受限于可视化轴突与组织学切片相矛盾的技术壁垒。作者首先识别样品在高分辨率MNI 09c模板大脑中相应冠状切片中的位置，从该脑中提取包含dlHPC亚区具有代表性的脑背外侧切片。然后根据iDISCO大脑透明方案处理该部分并对MCH进行染色最后再将透明和染色的切片手动覆盖到高分辨率MNI 09c模板脑的相应冠状切片上，并附加叠加牵引图识别的dlHPC子区域。发现 dlHPC 部分包含使用透明脑组织 3D 可视化的 MCH⁺ 阳性的食欲投射。这一发现支持了人脑中LH对dlHPC脑区存在投射。

研究证实，在一群容易暴饮暴食的人类个体中，外侧下丘脑(LH)和背外侧海马体(dlHPC)之间存在神经连接。首先，研究人员利用成像数据和共配准技术发现与大脑中dlHPC以外的区域相比，左右dlHPC的LH神经连接(流线)数量明显更高。与消瘦组相比，超重/肥胖组dlHPC和LH之间的静息状态功能连接(rsFC)显著降低。超重/肥胖组左半球dlHPC和LH之间基于概率神经束造影的结构连接指数(CI)也显著降低，但右半球没有。其次，通过在非 dlHPC 海马体和 LH 区域之间进行类似的分析，确认这些连接主要位于 dlHPC 子区域。最后，作者使用多元逻辑回归模型，包括神经影像学和行为变量，来预测参与者是否属于超重/肥胖组或消瘦组。结果确定LH-dlHPC rsFC和LH-left dlHPC CI是肥胖的唯一独立预测因子。这些变量与肥胖密切相关，这意味着LH-dlHPC环路的功能或结构的改变与涉及饮食行为失调的肥胖表征高度相关。