客户文章【Molecular Psychiatry】丨全脑c-Fos三维成像揭示重复经颅磁刺激治疗情绪异常的分子机制
重复经颅磁刺激（rTMS）作为FDA批准的精神疾病治疗手段，虽被证实可缓解太空模拟环境诱发的情绪异常，但其分子靶点与调控网络仍缺乏系统性解析，限制了其在深空任务中的精准应用。 近日，天津大学杨佳佳教授团队在《Molecular Psychiatry》发表题为《Syn III participated in rTMS-modulated emotional rescue in the prefrontal cortex under simulated space composite environment》的研究论文，该研究整合全脑c-Fos成像、组织透明化（FDISCO）、有限元模型、基因组学及分子验证等多学科技术，构建模拟太空复合环境（SSCE）动物模型，系统探究rTMS改善情绪异常的分子机制。
1、 SSCE暴露诱发mPFC神经元活性显著降低，多脑区功能受扰
研究构建4周时长的SSCE动物模型。借助组织透明化技术（FDISCO）联合c-Fos免疫标记，结合Allen小鼠脑图谱定位，首次实现SSCE下全脑神经元激活模式的三维可视化。结果显示，4周SSCE暴露后，内侧前额叶皮层（mPFC）作为情绪调控核心脑区，其神经元活性显著降低。此外，嗅球、海马、下丘脑等15个脑区的神经元活性均受显著影响，提示SSCE可诱发全脑范围的功能紊乱，而mPFC功能抑制可能是情绪异常的核心病理基础。
图1 SSCE 导致内侧前额叶皮层神经元的活性降低
图2 SSCE 对其他脑区中 c-Fos 表达的影响
2、rTMS精准激活mPFC，逆转SSCE诱导的皮层血流动力学异常
为验证rTMS的干预效应，研究通过有限元模型构建小鼠头部三维模型，模拟10 Hz、1 T强度rTMS的磁场分布，证实rTMS可在PFC区域形成高强度感应电场（核心皮层区电场强度达318.3 V/m），直接激活该区域神经元。进一步结合激光散斑成像与ASL，发现SSCE暴露可导致皮层主静脉血管直径增大、分支增多，提示宏观血流动力学异常；而连续2周rTMS干预能完全逆转上述血管结构改变，虽未显著影响皮层整体血流量，但有效恢复了血管稳态。
图3 rTMS干预有效性验证
3、转录组解析：SSCE暴露下PFC呈现氧化应激与突触功能紊乱特征
研究通过RNA测序系统分析2周和4周SSCE暴露后PFC的转录组变化。2周暴露组共鉴定出504个差异表达基因（DEGs），其中345个表达上调、159个表达下调；GO与KEGG富集分析显示，上调基因主要富集于氧化磷酸化、氧化应激相关通路，下调基因则集中在突触传递、轴突发生等功能。4周暴露组DEGs数量降至119个（96个上调、23个下调），核心上调基因聚焦于炎症反应（Lcn2、Lrg1），下调基因仍与神经元结构相关。外周血检测进一步验证，SSCE暴露可导致皮质酮水平升高、GSH/GSSG比值降低，证实氧化应激与情绪异常相关联。
图4 2周 SSCE 暴露后小鼠前额叶皮层的 RNA 测序分析
图5 4周 SSCE 暴露后小鼠前额叶皮层的 RNA 测序分析
4、Syn III：rTMS改善SSCE相关情绪异常的核心调控靶点
分子验证显示，SSCE暴露显著降低PFC中Syn III的mRNA与蛋白表达，而rTMS干预可使其恢复至基线水平。为明确Syn III的功能，研究通过立体定位手术在mPFC进行Syn III过表达与敲低病毒注射，行为学实验证实：Syn III敲低可显著增强rTMS对SSCE诱导的抑郁样行为的改善效应，而过表达则削弱该效应。
图6 暴露于 SSCE 和经 rTMS 干预后血浆氧化应激水平及 PFC 炎症的变化
图7 rTMS改善SSCE暴露后情绪异常的分子靶点验证
5、Syn III与MAPK/PSD95/NR2B协同，通过突触可塑性发挥神经保护作用
进一步探索Syn III的作用机制发现，Syn III与轴突标志物SMI312存在共定位，提示其参与突触功能调控。分子互作分析显示，SSCE暴露后PFC中MAPK的mRNA与蛋白表达显著上调，rTMS干预后恢复正常；PSD95在SSCE组呈下调趋势，rTMS可显著逆转其表达；NR2B作为NMDA受体关键亚基，其蛋白水平在rTMS干预后显著升高。
图8 Syn III 相关分子表达的验证
图9 机制总结
总结
该研究的核心突破在于：
1. 首次联合全脑c-Fos + FDISCO、有限元模拟与多组学分析，系统揭示了SSCE下全脑神经元激活模式与rTMS的靶向调控效应；
2. 明确了Syn III作为rTMS改善太空相关情绪异常的关键靶点，阐明其与MAPK/PSD95/NR2B的协同调控网络，填补了rTMS在太空环境中分子机制研究的空白。