《Nature Communications》：CLA-PL环路在CSDS诱导的抑郁症中发挥关键作用
2024-01-05 10:51:27
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重度抑郁症是一种以情绪、认知和行为异常为特征的精神疾病，严重影响人体身心健康。尽管对抑郁症进行了广泛的研究，但对压力诱发抑郁症的神经生物学机制仍然知之甚少。皮质网络主要由兴奋性锥体神经元 （PN） 和抑制性中间神经元组成，维持皮层网络的稳定性（兴奋/抑制性神经元平衡），对于一系列大脑高级功能和行为控制至关重要。内侧前额叶皮层 （mPFC） 是参与调节认知和情绪行为的关键皮层区域，是慢性压力的主要目标，mPFC 接收来自包括屏状核（CLA）在内的多个皮质下区域的兴奋性投射，CLA 将谷氨酸能投射到 PFC，谷氨酸能神经元是哺乳动物大脑中的主要兴奋性神经元，其中CLA兴奋性输入到该前边缘皮质（PL）的抑制性中间能神经元（PL-PV）更多，对微环路形成前馈抑制作用。CLA是表达κ-阿片受体(KORs)最高的脑区，KOR信号是谷氨酸传递的重要调控因子。2023年11月30日，中科院上海药物研究所刘景根教授、浙江中医药大学陈忠教授、中国科学院昆明动物研究所徐林教授在Nature Communications杂志上发表文章《The claustrum-prelimbic cortex circuit through dynorphin/κ-opioid receptor signaling underlies depression-like behaviors associated with social stress etiology》，揭示慢性应激通过KOR信号减弱CLA-mPFC的兴奋性输入，进而诱发抑郁样行为。研究人员通过慢性社交挫败应激模型(CSDS)可诱导小鼠出现抑郁样行为（表现为社交障碍，快感缺失），但阈下社会挫败应激(SSDS)并不引起抑郁样行为。利用化学遗传学技术抑制CLA核团兴奋性神经元后SSDS可诱发抑郁样行为，在激活该类型神经元后可逆转CSDS诱发的抑郁样行为障碍。病毒示踪实验发现CLA兴奋性神经元投射到mPFC亚区前边缘皮层（PL）、基底外侧杏仁核（BLA）、腹侧苍白球(VP)、丘脑背内侧核(MD)等脑区。进一步免疫荧光实验发现慢性应激降低CLA脑区兴奋性神经元和PL脑区小清蛋白(PV, mPFC脑区最主要的抑制性神经元）阳性神经元，同时增加PL脑区兴奋性神经元，光纤钙成像技术也记录到上述实验结果。作者之前研究也发现PL脑区与CSDS导致的抑郁症高度相关，为进一步证实CLA-PL环路参与调控应激引起的抑郁样行为，作者通过光遗传激活该环路可逆转慢性应激诱发的抑郁样行为，在抑制该环路后SSDS可诱发抑郁样行为，表明CLA-PL环路参与调控应激引起的抑郁样行为。
为探究慢性应激引起PL脑区兴奋性锥体神经元活性增加的机制，作者通过病毒示踪实验发现CLA兴奋性神经元与PL脑区PV能抑制性神经元（PL-PV能神经元）存在突触连接。此外，钙成像实验发现CSDS可抑制CLA和PL-PV能神经元兴奋性，且增加了PL脑区兴奋性神经元的活性，表明慢性应激可能通过减弱CLA兴奋性神经元投射到PL-PV能神经元环路，减弱PV能神经元的抑制性作用，进而增强PL脑区兴奋性神经元活性。
三、PL-PV神经元的化学调控双向调节光遗传学激活或抑制 CLA-PL 回路介导的抗抑郁或促抑郁作用前述研究已经发现CLA可以通过PL区的前反馈调节来促进CLA-PL兴奋性传递，CLA-PL环路诱导的抗抑郁或促抑郁作用的光遗传学激活或抑制可能归因于增强或抑制PL-PV中间神经元活性。综上所述，这些数据支持PL-PV中间神经元活性对抑郁样行为的必要性和充分性。
四、KOR通过抑制CLA-PL兴奋性环路参与调控抑郁样行为原位杂交实验表明KOR富集表达在投射到PL脑区的CLA兴奋性神经元上，而KOR激动剂可减弱光激活CLA-PL环路诱发的兴奋性突触后电流。此外，慢性应激增加PL脑区强啡肽（KOR的配体），不影响KOR水平变化。PL脑区注射KOR激动剂或过表达KOR可阻断光激活CLA-PL环路的抗抑郁作用，注射KOR拮抗剂或敲低KOR可阻断光抑制CLA-PL环路引起的应激敏感性，表明KOR通过抑制CLA-PL兴奋性环路参与调控抑郁样行为。
该研究通过多个系统实验发现慢性应激CSDS减弱CLA-PL兴奋性环路，增强PL脑区强啡肽水平和兴奋性神经元活性，KOR拮抗剂可阻断慢性应激诱发的抑郁样行为，表明了KOR通过抑制CLA-PL兴奋性环路参与CSDS诱导的抑郁样行为。佳维斯生物建有500余平米SPF级动物实验区、300余平米非屏障动物实验区，还有完善的在体电生理、膜片钳、光/化学遗传平台及400多平米各类动物影像平台，可满足100多种动物模型构建、40多项行为学测试、在体电生理、膜片钳、光/化学遗传和激光共聚焦、双光子等成像需求。公司组织透明化团体具有20年以上组织标记、透明及三维成像分析经验，公司建有完善组织透明化三维成像平台，可一站式解决整体组织染色、透明、成像及各类三维重构高难度分析难题。
