《Cell》：组织光透明成像首次揭示小鼠骨组织中淋巴系统三维结构

淋巴系统是一个遍布全身的淋巴管网络，淋巴系统调节体液平衡、废物清除和免疫反应。以往研究认为某些组织中没有淋巴管的存在，如大脑、眼睛、骨骼等。然而，最近的研究表明在小鼠硬脑膜和脊柱中存在淋巴管。此外，迄今为止被认为缺乏淋巴循环的眼组织含有类似于淋巴管的巩膜静脉窦（Schlemm）。然而，目前的观点普遍认为骨骼和骨髓中缺乏淋巴管，并且淋巴管在骨骼中的生长可能是有害的，如Gorham-Stout病，是一种罕见的骨骼疾病，其特征是骨骼中的淋巴管生长不当。但是早期的研究表明，注入长骨的印度墨水会到达淋巴结；此外，当高分子量分子注入骨髓时，如铁蛋白和辣根过氧化物酶能够到达骨骼的骨膜表面，这些结果都表明有一条连接这两个区域的途径。因此，目前对于骨组织中是否存在淋巴循环系统依旧存在争议。

2023年1月19日牛津大学Anjal Kusumbe教授与四川大学陈俊宇团队共同研究研发一种硬组织透明化方法，在光片显微镜平台上以高分辨率对完整骨骼进行免疫标记和成像。并将这种光片成像和功能遗传学方法应用于骨组织，研究人员发现骨中确实存在淋巴管，并驱动骨和造血再生。

图1 小鼠胫骨中存在淋巴管系统

此外，研究人员在不同的小鼠骨骼中观察到LYVE1阳性的淋巴管，包括胸骨、脊柱、肋骨、股骨、颅骨和髋骨等。首次全面的揭示了淋巴循环系统在正常骨组织中的存在。

图2 小鼠胸骨、肋骨中存在淋巴管系统

研究人员进一步发现，在放射性和药物性等骨损伤状态下，淋巴管水平大幅度增生。增生的淋巴管与造血干细胞和血管周围组织细胞相互作用，加速骨髓造血功能的恢复；此外，增生的淋巴管还与骨干细胞相互作用，促进骨损伤修复过程。研究者还发现衰老骨愈合能力受损是由于淋巴内皮细胞内源性老化，也就是说，通过移植年轻的淋巴内皮细胞可以恢复损伤状态下年老骨骼的愈合能力。    

图3 淋巴系统增生修复骨损伤

总之，之前的研究普遍认为骨骼中不存在淋巴管结构，而该研究利用组织透明化结合光片显微成像技术首次发现骨组织中存在淋巴管，并且在骨和骨髓再生中发挥作用；此外，该研究还发现衰老的骨骼显示出对损伤作出反应的淋巴管扩张减少。通过这些发现证明将淋巴管作为刺激骨骼和血液再生的治疗途径，将有助于开发血液和骨骼疾病的治疗方法。